AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ (AML)

Lökositleri meydana getiren hücrelerden granülosit ve monositler kemik iliğindeki blast adı verilen genç hücrelerin basamak basamak olgunlaşması sonucu oluşurlar. Meydana gelen bu olgun hücreler blastların aksine fonksiyon gören hücreler olup mikroplarla mücadele eder ve bağışıklık sisteminde rol oynarlar.

Akut myeloid lösemide, normal olgunlaşma süreci bozulur, blast adı verilen genç hücreler olgunlaşamaz, kemik iliği ile kanda birikmeye başlarlar. Nötrofil, monosit gibi olgun hücreler meydana gelemediğinden mikroplara karşı vücut savunmasız kalır. Myeloblastların anormal çoğalması sonucu eritrosit ve trombositlerin kemik iliğinde yapımı bozulur.   Buna bağlı olarak anemi ve trombosit sayısında azalma meydana gelir.

AML hangi şikayetlere neden olur?

Hastaların çoğunda daha önce belirgin bir sağlık sorunu yok iken haftalar hatta günler  içinde artan rahatsızlık hissi vardır. Anemiye bağlı olarak halsizlik, çabuk yorulma, fiziksel aktivite sırasında nefes darlığı oluşur. Trombosit sayısı sıklıkla düşük olduğundan vücutta morluklar, toplu iğne başı büyüklüğünde yaygın kırmızı döküntüler, diş eti, burun kanaması  meydana gelir. Ateş, cilt, solunum yolu ve boğaz enfeksiyonları sıklıkla rastlanır bazen diş etlerinde şişlik görülür.

AML tanısı nasıl konur?

Kan sayımında anemi ve trombosit sayısında düşüklük sıktır. Lökosit sayısı artmış azalmış veya normal olabilir. Periferik yaymada  blastların  görülmesi tanıyı kuvvetlendirir. Kemik iliği biyopsisinde blast sayısının %20’ nin üzerinde olması akut lösemi tanısı koydurur (Şekil-9). Löseminin tipi (AML-ALL) ve AML nin  alt grup tayini, akım sitometrisi yardımıyla ve özel boyalarla boyanan kemik iliği biyopsisinin mikroskopik incelenmesi sonucu yapılır. Hastadan alınan ilik örneği kromozom incelemesine gönderilir. Genç ve kardeşi olan hastalarda muhtemel ilik nakli için doku uygunluk testleri (HLA) yapılmalıdır.

Şekil -9  AML de myeloblastlar

AML’nin nedeni nedir?

Kesin bir nedeni bilinmemekle beraber muhtemel nedenleri şunlardır:

1-Yüksek doz radyasyona maruz kalma; Özellikle 2.dünya savaşında Japonya’ya atom bombası atıldıktan sonra bu bölgede yaşayanlarda lösemi görülme oranı artmıştır.

2-Bazı kimyasal maddeler; Özellikle benzen gibi kimyasal maddelere maruz kalanlarda ve  sigara kullananlarda lösemi sıklığı artar.

3-Bazı  hastalıklar; Down sendromu, Fanconi anemisi gibi kalıtsal hastalıklar ile myelodisplastik sendrom gibi edinsel hastalıklarda  lösemi sıklığı artar.

4-Bazı kemoteropati ilaçları; Lenfoma, yumurtalık kanseri, meme kanseri gibi hastaların tedavisinde kullanılan bazı kemoteropati ilaçları lösemi görülme sıklığını artırır.

AML’nin alt grupları nelerdir?

-Kromozom bozukluğu olan grup t (8:21),t (15:17),inv16

-Birden fazla seride displazi olan grup

-Kemoteropatik ilaç kullanımı sonrası gelişen grup

-Sınıflandırılamayan grup (M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 )

Alt grup tayininin önemi nedir?

 Alt grup tayini hastaya uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde önemli faktörlerden biridir. Kromozom bozukluğu olan grupta, hastaların önemli bir kısmında  sadece kemoterapi ile şifa sağlanır. Bu grupta kemik iliği nakli ilk seçenek değildir. Kemoterapi sonrası veya birden fazla seride displazi olan grupta ise sadece kemoterapi yeterli olamamaktadır. Bu hastaların uygun vericileri var ise  kemik iliği nakli yapılmalıdır.

Tedavi seçenekleri nelerdir?

Hasta kişiye uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde blastik hücrelerin genetik yapısı önemlidir. Bazı genetik bozukluklar hasta lehine iken bazıları ise aleyhinedir. Diğer önemli faktör ise hastanın yaşıdır. Hastaların tedavisinde belli standart yaklaşımlar olmakla beraber tedavi kişiden kişiye değişir. Blastik hücrelerdeki kötü genetik yapı,tek kemoterapi ile remisyona girmeme, çok yüksek lökosit sayısı, ileri yaşlı hastalar yüksek riskli gruptur. Bu gruptaki hastalarda sadece kemoterapi ile şifa sağlamak çok zordur,uygun hastalarda mutlaka kemik iliği nakli yapılması gerekir. Buna karşın iyi sitogenetik bozuklukları olan hastalarda t(15:17), t(8:21), inv 16 sadece kemoterapi ile hastaların önemli bir kısmında şifa elde edilir. Bu iki grup dışındaki hastalara standart riskli hastalar denir. Bu grup hastalarda son birkaç yıl içinde  FLT3 ,Nucleophosmin,CEBPA gibi genetik anormalliklerin hastaların tedaviye yanıtı ve şifa elde edilip edilemeyeceğini göstermesi açısından çok önemli olduğu anlaşılmıştır. FLT3 + olan hastalarda kemoterapiye yanıt iyi olmadığından remisyon sonrası kemik iliği nakli yapılması gerekir. Ancak CEPBA ,nucleophosmin + olan ve FLT3 - olan hastalarda ise sadece kemoterapi yeterli olmaktadır.

Remisyon nedir?

Remisyon, lösemik blastların kan ve kemik iliğinden kaybolması ve kemik iliğinin normal yapı ve fonksiyonunu kazanması demektir. Remisyondaki bir hastanın belirgin bir yakınması kalmaz ve kan sayımları normal bulunur. Tam remisyon sağlanması için hastaların önemli bir kısmında yoğun bir kemoterapi uygulanması gerekir. Kemoterapi genellikle birden fazla kemoterapik ilacın birlikte veya ardışık uygulanmasından oluşur. En sık kullanılan ilaçlar Sitozin Arabinozid (Alexan®, Cytarabine®) ile Daunarubisin (Daunomicina®) veya İdarubisindir (Zavedos®). En sık kullanılan rejimde sitozin arabinozid genellikle 7  gün sürekli olarak damar yoluyla verilirken, Daunarubisin veya İdarubisin 3 gün üst üste kısa süreli damardan verilir buna 3+7 rejimi denir. Ancak bazı merkezlerde bu rejimin varyasyonları kullanılır. Sitozin arabinozid 7 yerine 10 gün süreyle verilebilir veya çok daha yüksek dozlarda kullanılabilir. Bazı merkezlerde Etopozid (Vepesid®, Lastet®) gibi ilaçlar ilave olarak verilebilir. Son yıllarda anti CD 33 antikoru (myelotarg), 5-azacitidine (vidaza) ,  clofarabine , FLT3 mutasyonu olan hastalarda bu enzimi bloke eden ilaçlar (midostaurin), IDH1,2 mutasyonunu olan hastalarda bu mutasyonun etkilerini engelleyen enasidenib gibi ilaçlar kullanılmaya başlanmıştır . Bu ilaçların sitozin arabinozit  ve daunarubisin veya idarubisin ile kombinasyonları ile başarılı sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır.

Remisyon tedavisinde nelere dikkat edilir?

Bu tedavi ile lösemik blastlar öldürülürken normal hücrelerde zarar görür. Tedavi sırasında anemi, trombosit düşüklüğü ve lökopeni görülür. Trombositopeniye bağlı olarak kanama ile lökopeniye bağlı enfeksiyon sık görülür. Bakteriler mantarlar ve daha az oranda da viruslar infeksiyon etkenidir. Bazı hastalar infeksiyon nedeniyle bu dönemde kaybedilebilirler. Tedavi sonrası iyileşme için genellikle 4 haftalık bir periyoda ihtiyaç duyulur. Remisyon indüksiyon için bir veya iki kez kemoterapi rejimi verilebilir. Tedavi mutlaka hastaneye yatırılarak yapılmalıdır. Bu tedavi sonrası hastaların önemli bir kısmı remisyona girer. Ancak bu remisyon süresi genellikle kısa olduğunda ilave tedaviye ihtiyaç duyulur. Remisyon sonrası verilen bu tedaviye pekiştirme (konsolidasyon) tedavisi denir.

Remisyon sonrası tedavi (Pekiştirme tedavisi) nedir?     

Remisyon süresi kısa olduğunda bu dönemde ilave tedaviye ihtiyaç duyulur. Tedavi ya ilave kemoterapi verilerek yapılır ya da kemik iliği nakli yapılır. Kemik iliği nakli doku uyumlu akrabadan (allojenik kemik iliği nakli) veya kişinin kendisinden (otolog kemik iliği nakli ) yapılır.

İlave kemoterapi; Remisyon sağlanması için verilen kemoterapi bir veya daha fazla kez tekrarlanır  veya farklı kemoterapi rejimleri kullanılabilir. Pekiştirme tedavisi olarak genç hastalarda sıklıkla yüksek doz sitozin arabinozid (6 gr/ m² / gün 3 gün süreyle)verilir.

Hastanın risk grubuna göre  hangi tedavinin verileceğine (Kemik iliği nakli veya kemoterapi)  karar verilir. İyi risk grubunda ilave kemoterapi ile pekiştirme tedavisi yapılırken kötü risk grubunda kemik iliği nakli yapılmaktadır.

Pekiştirme tedavisinden başka AML’de,  ALL de olduğu gibi 2-3 yıl süren idame tedavisi  yapılmaz.

Akut promylositik lösemi nedir?

AML’nin alt grubu olan akut promyelositik lösemi(AML M3) diğer gruplardan farklıdır. Bu hastalarda sıklıkla kanama bulguları ön plandadır. Lökosit sayısı çok yüksek değildir. Onbeş ve 17.kromozomlar arasında translokasyon denen bir anormallik vardır. Bu anormalliğin saptanması hem tanı konulmasında hemde tedavinin etkinliğinin saptanmasında önemlidir. Kemoterapi ile ATRA  ile hastaların önemli bir bölümünde şifa elde edilir. ATRA kemoteropatik bir ilaç değildir, bir çeşit A vitamini preparatıdır. Kemik iliğinde baskılanmaya neden olmadan remisyon oluşturur. Bu tedavi ile  çok başarılı sonuçlar alındığı için kemik iliği nakli tercih edilmez çünkü şifa oranları çok yüksektir. Bu tip lösemi tedavisinde arsenik de oldukça etkilidir. Remisyona giren hastalarda genellikle 3-4 kez pekiştirme tedavisi verilir. Pekiştirme tedavisi ile vücutta kalan çok az sayıdaki blastların ölmesi amaçlanır. Pekiştirme tedavisini idame tedavisi izler.İdame tedavisi akut lenfoblastik lösemideki idame tedavisine çok benzer ve genellikle 2 yıl kadar devam eder.

Kemik iliği nakli nasıl yapılır?

Hastaya çok yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapi verilerek lösemik hücrelerin öldürülmesi amaçlanır. Ancak bu sırada normal hücrelerde zarar görür. Kemik iliğinin yeniden kan yapabilmesi için hemopoyetik kök hücrelere ihtiyaç vardır. Bu kök hücreler ya  hastadan tedavi öncesi özel işlemlerle toplanır (otolog kemik iliği ) ya da doku uyumlu kardeşten veya akraba dışı kaynaklardan elde edilir (allojenik kemik iliği). Allojenik kemik iliği naklinde otolog nakilde olduğu gibi verilen yüksek doz tedavi ile lösemik hücrelerin ölmesi sağlanır. Ayrıca vericinin bağışıklık hücrelerinin lösemik hücreleri tanıyarak öldürür. Bu ikinci etki mekanizması  allojenik kemik iliğinin otolog kemik iliğinden daha etkili olmasın açıklar.

Ancak allojenik nakilde rol oynayan bağışıklık hücreleri lösemik hücrelerin yanı sıra normal hücreleri de öldürdüğü için otolog nakle göre yan etkisi daha fazladır. Bu nedenle allojenik kemik iliği nakli genç ve başka sağlık problemi olmayan hastalarda yapılır. Allojenik kemik iliği naklinin ileri yaş grubunda da uygulanması için düşük yoğunluklu hazırlama rejimleri desteginde transplantasyon yapılır buna mini transplant denmektedir. Ayrıca son yıllarda uygun ilik vericisi olmayan hastalarda mikrotransplantasyon yapılmaya başlanmıştır ve sonuçlar ümit vericidir. 

Kemik iliği nakli hangi hastalara yapılmalıdır?

 Kemik iliği nakli tüm AML’li hastalarda önerilen bir tedavi şekli değildir. Yan etkileri fazla olduğundan bazı hastalarda kemoterapi önerilir. Ancak remisyon sonrası hastalığı yineleyen (nüks) , remisyon tedavisine yanıt alınamayan ve yüksek riskli grupta  allojenik nakil  hastanın uygun vericisi varsa yapılmalıdır.

Nakil yapacak merkezin deneyimine göre orta riskli hasta grubunda da allojenik kemik iliği nakli yapılabilir.

Remisyona giren hastaların takibi nasıl olmalı?

Remisyona giren hastalar tıbbi takibe girerler bunun nedeni özellikle ilk yıllarda hastalığın nüks etme oranının yüksek olmasıdır. İlk 2 yıl her 6 ayda bir kemik iliği biyopsisi yapılarak incelenmelidir. Beş yıl süreyle remisyonda kalan hastalarda şifa sağlanmıştır hastalık tekrar ortaya çıkmaz bu nedenle rutin kemik iliği incelemelerine gerek kalmaz.